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司美替尼治疗儿童低级别胶质瘤的临床试验

2019-11-28 马辰凯 王樑

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儿童低级别胶质瘤是儿童期最常见的中枢神经系统肿瘤。总体存活率较高,但肿瘤往往复发。

美国亚特兰大埃默里大学和亚特兰大儿童医疗保健中心的Jason Fangusaro等撰文将部分研究结果发表在2019年5月的《Lancet Oncology》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Fangusaro J, et al. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):1011-1022. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30277-3. Epub 2019 May 28.】


研究背景



儿童低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)是儿童期最常见的中枢神经系统肿瘤。总体存活率较高,但肿瘤往往复发。既往临床前和早期临床试验表明,异常Ras-MAP激酶信号传导是儿童LGG中常见的遗传突变;而且在肿瘤细胞系和动物模型实验中,靶向该途径可以促使肿瘤消退。儿童和成人LGG的I期临床试验表明,靶向MEK 1/2的小分子抑制剂--司美替尼治疗LGG安全和有效。因此,儿童脑肿瘤协作组进行多中心的Ⅱ期临床试验,评估司美替尼在治疗儿童复发LGG中的作用。美国亚特兰大埃默里大学和亚特兰大儿童医疗保健中心的Jason Fangusaro等撰文将部分研究结果发表在2019年5月的《Lancet Oncology》在线。


研究方法



研究纳入3至21岁、Lansky或Karnofsky表现评分大于60、经一次以上标准治疗后复发的难治性或进行性LGG患儿。根据组织学和肿瘤部位、NF1和BRAF突变状态,协作组将患儿分为6个亚组。作者报告第1组和第3组患儿的试验结果。第1组包含WHO Ⅰ级毛细胞星形细胞瘤患儿,具有两种常见的BRAF突变的其中一种,即KIAA1549-BRAF融合或BRAFV600E(Val600Glu)突变。第3组包含与1型神经纤维瘤病(NF1)相关的WHO Ⅰ级和Ⅱ级LGG患儿。司美替尼胶囊口服剂量为25mg/m²,每日两次,一个周期28天。主要研究结果是部分或完全性客观反应率。治疗开始时均评估药物活性和进行毒性分析。


研究结果



2013年7月25日至2015年6月12日间,25例LGG患儿分配在第1组;2013年8月28日至2015年6月25日间,另25例LGG患儿分配在第3组。第1组25例患儿中,9例(36%;95% CI,18-57%)呈现持续性部分反应;截止到2018年8月9日,中位随访时间为36.40个月(IQR 21.72-45.59个月)时,11例患儿未发生进展。第3组25例患儿中,10例(40%;95% CI,21-61)出现持续性部分反应;截止到,中位随访时间为48.60个月(IQR  39.14-51.31个月)时,17例患儿未发生进展。常见的3级或3级以上并发症是肌酸磷酸激酶升高和斑丘疹,各占5例(10%);没有与治疗相关的死亡病例。


研究背景



综上所述,司美替尼是一类首批应用于儿童LGG的前瞻性临床试验的活性分子靶向药物。可作为与1型神经纤维瘤病相关的儿童LGG替代疗法。Ⅱ期临床试验数据验证Ⅰ期研究结果,发现对司美替尼非常敏感的儿童LGG特定亚群,并明确反应持续时间。Ⅱ期研究结果将推动儿童肿瘤协作组开展司美替尼治疗儿童LGG的Ⅲ期临床试验,目标是比较标准化疗与司美替尼对新诊断的、没有NF1突变的儿童LGG的效果。