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快三appNF2野生型儿童脑膜瘤的驱动突变-YAP1融合

快三app2019-12-03 阔然基因陈永武

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近几年报道的脑膜瘤的驱动基因有AKT1、TRAF7、SMO、KLF4和PIK3CA等,然而关于散发性儿童脑膜瘤的驱动基因仍没有被揭示。最近,研究者从临床测序中发现了散发性儿童脑膜瘤驱动突变基因YAP1融合,该重要研究发现发表在Acta Neuropathologica期刊上。

研究背景


脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。同成年期脑膜瘤相比,散发性儿童和青少年期脑膜瘤发生率很低,而家族性肿瘤易感综合征导致的儿童和青少年期脑膜瘤发生率为38%。与脑膜瘤相关的家族性遗传综合症有NF2胚系突变的2型神经纤维瘤病、SUFU胚系突变的高林综合症和SMARCE1胚系突变的透明细胞型脑膜瘤。近几年报道的脑膜瘤的驱动基因有AKT1TRAF7SMOKLF4PIK3CA等,然而关于散发性儿童脑膜瘤的驱动基因仍没有被揭示。最近,研究者从临床测序中发现了散发性儿童脑膜瘤驱动突变基因YAP1融合,该重要研究发现发表在Acta Neuropathologica期刊上。


图1:脑肿瘤群组中基于DNA甲基化组的T-SNE聚类分析


研究方法


该研究首先通过临床RNA测序从一例4岁儿童脑膜瘤患者中发现YAP1-MAML2融合突变;然后作者从102例儿童脑膜瘤群组的DNA甲基化谱中通过拷贝数信息筛选出另外8例携带有YAP1融合的病例;最后作者通过RNA、全外显子测序和FISH实验方法验证这8例儿童脑膜瘤患者中的YAP1融合突变,并进一步分析YAP1融合在儿童脑膜瘤中的突变规律和意义。


图2:9例儿童脑膜瘤患者的YAP1融合形式


研究结果


该研究通过RNA和全外测序实验方法验证儿童脑膜瘤群组中(102例)9例患者携带有YAP1基因融合突变。其中7例肿瘤患者发生YAP1-MAML2融合,该融合突变是从YAP1(NM_001130145)的1-5号外显子或仅是1号外显子区与MAML2(NM_032427)的2-5号外显子区发生融合。在1例患者中发现YAP1-PYGO1融合,其中包含YAP1的外显子1-4和PYGO1(NM_015617)的外显子2-3区域。此外,在另1例患者中涉及YAP1外显子1-4和LMO1外显子2-4区域中检测到YAP1-LMO1融合。值得一提的是,YAP1融合似乎可以替代NF2失活,因为在当前队列中未检测到NF2变化,且与其他小儿脑膜瘤相比,YAP1融合阳性脑膜瘤更接近NF2突变病例。


图3:9例儿童脑膜瘤患者临床信息和分子特征


研究结论


本研究发现确定YAP1融合蛋白是小儿脑膜瘤发展中的潜在致癌驱动因素,该研究同时强化了HIPPO通路失控是脑膜瘤肿瘤发生的主要机制的假说。需要在更大的队列开展进一步研究,以确定YAP1快三app融合在脑膜瘤中可能的预后作用。


快三app文章来源:Acta Neuropathol. 2019 Nov 16. doi: 10.1007/s00401-019-02095-9. [Epub ahead of print]