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山东大学脑科学李新钢、王剑教授团队在脑肿瘤脂代谢领域获新突破

2019-12-04 陈安静-齐鲁医院

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李新钢、王剑教授课题组揭示了胆固醇24-羟化酶CYP46A1参与调控脑肿瘤细胞脂代谢稳态的分子机制。

近日,山东大学齐鲁医院、脑与类脑科学研究院李新钢王剑教授课题组在知名期刊EMBO Molecular Medicine(影响因子10.6,一区)发表题为Therapeutic implications of altered cholesterol homeostasis mediated by loss of CYP46A1 in human glioblastoma的研究论文,揭示了胆固醇24-羟化酶CYP46A1参与调控脑肿瘤细胞脂代谢稳态的分子机制。该论文以山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。山东大学齐鲁医院李新钢王剑教授和挪威卑尔根大学Rolf Bjerkvig教授为共同通讯作者,齐鲁医院博士毕业生、卑尔根大学博士后韩明志和山东大学临床医学八年制在读博士生王帅为共同第一作者。研究合作者包括齐鲁医院“外专双百计划”特聘专家Frits Thorsen教授及山东大学和挪威卑尔根大学脑科学团队其他成员等。



磷脂类、脂肪酸、胆固醇及甘油三酯等脂类成分是机体重要的供能和储能物质。近年来,已有证据表明包括胆固醇稳态失调在内的多类脂代谢通路异常与恶性肿瘤的病理进展密切相关,靶向胆固醇代谢通路可作为肿瘤治疗的新策略。在肿瘤组织的恶性增殖过程中,细胞内存在过量的胆固醇等脂类成分蓄积,然而相关分子机制仍未明确。围绕这一问题,本研究发现胆固醇24羟基转移酶CYP46A1在胶质母细胞瘤中显著失调,该转移酶是中枢神经系统特异性表达的胆固醇稳态调控因子,可将胆固醇转化为24(S)-羟化胆固醇(24-OHC),从而维持脑内胆固醇代谢的平衡和下游信号网络的调控。进一步研究表明过表达或利用抗HIV病毒药物依法韦伦Efavirenz(非核苷逆转录酶抑制剂)激活CYP46A1/24-OHC信号轴可抑制胶质母细胞瘤的恶性增殖能力,并影响下游LXR及SREBP等经典脂代谢信号通路的活性。

本研究在以往报道的基础上,进一步揭示了脑内胆固醇/羟化胆固醇代谢途径的异常在胶质瘤恶性进展中的重要作用。因此,通过干预胶质母细胞瘤胆固醇稳态调控网络中的CYP46A1/24-OHC轴可能为相关患者的靶向治疗提供新的思路,同时,本研究也为非核苷逆转录酶抑制剂在胶质瘤患者中的临床转化应用提供了理论依据。


该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东大学“脑科学”重点学科、山东大学脑与类脑科学研究院的支持。