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快三app肿瘤相关巨噬细胞对胶质瘤发生发展的调控

快三app2019-12-17 王勇杰 徐涛

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肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤的免疫应答过程中起重要作用,但TAM和T细胞在肿瘤微环境中如何调控免疫功能尚不清楚。

美国哈佛大学医学院布列根和妇女医院的Maisa C. Takenaka等设计胶质瘤离体细胞和肿瘤动物模型实验,研究肿瘤微环境中TAM和T细胞免疫调控机制,结果发表在2019年5月的《Nature Neuroscience》上。


——摘自文章章节

【Ref: Takenaka MC , et al. Nat Neurosci. 2019 May;22(5):729-740. doi: 10.1038/s41593-019-0370-y. Epub 2019 Apr 8.】


研究背景



肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM)在肿瘤的免疫应答过程中起重要作用,但TAM和T细胞在肿瘤微环境中如何调控免疫功能尚不清楚。在胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)中,已观察到存在与M1型/M2型不同的TAM中间表型,类M2型TAM与肿瘤进展和免疫功能抑制有关,提示TAM的转录调控可能参与肿瘤发生发展的病理过程。美国哈佛大学医学院布列根和妇女医院的Maisa C. Takenaka等设计胶质瘤离体细胞和肿瘤动物模型实验,研究肿瘤微环境中TAM和T细胞免疫调控机制,结果发表在2019年5月的《Nature Neuroscience》上。


研究方法



作者采用小鼠GL261胶质瘤细胞生成肿瘤条件培养基(tumor-conditioned media,TCM)和研究TCM对鼠巨噬细胞的影响。结果发现TCM上调脾巨噬细胞中的类M1型(stat1,cd274,Il1b,Tnfa和Il27)和类M2型(Arg1,Vegfa,Il10,Klf4和Pparg)标志物。近期的研究报告GBM可分泌犬鸟氨酸(kynurenine,KYN),激活芳基烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)下游通路,促进GBM的发生发展。进一步分析TCM对AHR表达和TAM活化的作用时发现,其表达显著上调,提示AHR增加阳性巨噬细胞或被GBM募集。


研究结果



在TCM处理后的巨噬细胞和GBM标本中,STAT1和STAT3表达上升,其相应抑制剂可抑制AHR的表达。生信分析发现,AHR基因位点的3’UTR上存在miR-29a和miR-29b的结合位点。实验研究证实表达miR-29b可抑制AHR表达。上述实验结果提示TAM中AHR的表达受到STAT1和STAT3的正性调控、miR-29b的负性调控。


在AHRLysM小鼠模型中,植入GL261胶质瘤细胞后,肿瘤生长变缓,小鼠存活时间延长。GBM肿瘤细胞通过分泌CCL2招募TAM。敲除AHR或抑制其功能后,巨噬细胞在CCL2浓度梯度下的迁徙受到明显抑制。在颅内移植的AHRLysM小鼠脾巨噬细胞和GL261胶质瘤细胞TAM中,均发现CCL2受体CCR2表达下降。表明AHR在GBM招募TAM过程中发挥重要作用。


AHR缺乏的小鼠导致类M2型巨噬细胞相关基因表达降低,而类M1型巨噬细胞相关基因表达增加,提示AHR在TAM极化过程中起重要作用。TCM培养基和KYN依赖AHR激活Klf4启动子(已知Klf4在外周巨噬细胞中驱动类M2型基因表达),Klf4敲除则导致类M2型相关基因Arg1,Mrc1和Clec10a等受到抑制。此外,AHR可以通过促进SOCS2表达和TRAF6降解抑制NF-κB信号通路,从而起到免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。上述实验证实KYN通过AHR对免疫等进行调节。


TCM培养基和KYN还可以通过AHR依赖方式激活Entpd1启动子,促进外核苷酸酶CD39的表达。CD39和CD73协同促进TAM产生核苷酸腺苷,进一步导致CD8+肿瘤浸润淋巴细胞,促进肿瘤的免疫逃逸。TCGA数据库分析同样证实AHR、CYP1A1和STAT1是GBM患者预后不良的独立影响因素。


结论



综上所述,作者证实AHR在GBM肿瘤免疫微环境中的重要作用,阐述其上下游调控机制:AHR可通过调控CD39的表达,从而导致CD8+T细胞功能障碍。同时,AHR高表达与GBM患者预后不良显著相关。